实事求是最初出现于东汉史学家班固撰写的《汉书·河间献王传》：“河间献王德以孝景前二年立，修学好古，实事求是。”唐代学者颜师古在给这段话作注时写道：“务得事实，每求真是也。”意思是说必须以事实为根据，以求得正确的结论。这里的实事求是主要指一种治学风格，即根据实证，求索真知，根本上是一个考据学命题，而非哲学认识论命题。知行合一的哲学思想是由明朝思想家王守仁提出的，他强调“知”和“行”是统一的，是一件事情的两个方面，不能割裂开来。“知是行的主意，行是知的功夫；知是行之始，行是知之成。”“知之真切笃实处即是行，行之明觉精察处即是知。”这里的“知”主要指人的道德意识和思想意念，“行”主要指人的道德践履和实际行动。知行合一讨论的主要是道德意识和道德践履的关系，也包括一些思想意念和实际行动的关系，总体上属于一种道德修养学说。
1941年，毛泽东同志依据革命实践的需要，发表了《改造我们的学习》，其中借用了实事求是一词，并予以新的阐释：“‘实事’就是客观存在着的一切事物，‘是’就是客观事物的内部联系，即规律性，‘求’就是我们去研究。”实事求是指从实际对象出发，探求事物的内部联系及其发展的规律性。由此，实事求是成为马克思主义哲学认识论的重要命题。党的十八大以来，习近平总书记多次对为何要坚持实事求是，如何坚持实事求是作出深刻论述，指出“实事求是，是马克思主义的根本观点，是中国共产党人认识世界、改造世界的根本要求，是我们党的基本思想方法、工作方法、领导方法。不论过去、现在和将来，我们都要坚持一切从实际出发，理论联系实际，在实践中检验真理和发展真理”。这进一步提升了实事求是的世界观和方法论意义，为其注入了新的时代内涵。